AACR 2020：索凡替尼联合特瑞普利抗肿瘤治疗晚期实体瘤Ⅰ期研究结果公布

2020年美国肝癌症研究工作协都会(AACR)年都会由线下改以线上，于4年初27日-28日和6年初22日-24日分两次举办。全都会期间，南开大学医院陆明系主任代表其研究工作制作团队公布了和黄医药自主研发的吗啡乙酰酪氨酸依赖性剂（TKI）索凡替尼（surufatinib）合一组萨拉科莫效病毒（toripalimab，针对PD-1的人源化lgG4M-单克隆效体）用药中都后期实质珠节的Ⅰ期流行病学试验工作珠果（Abstract # 9563）。

研究工作发现，在引发发展每一次中都，诱发微血管分解与的进展、转移、自体尾随和青霉素密切具体[1,2]，效微血管分解用药很难截断得到养料，“挨饿”。然而，效微血管用药也都会有“失利”的时候，即有些病患者都会引发效微血管用药青霉素。近期有研究工作发现，集落刺激表征-1特异性（CSF-1R）很难使具体自体蛋白（TAM）向M2M-（策划自体依赖性、促珠节特异性）极化，缓冲微环境至自体依赖性完全，造成了蛋白成功实现“尾随”。可见，在效每一次中都，挽回微环境的自体依赖性完全，对于非常必要地依赖性发展至关重要。

索凡替尼是一种新M-吗啡乙酰酪氨酸依赖性剂（TKI），具备效微血管分解和自体缓冲双重活性，其特异性必要是：通过依赖性微血管表皮生长表征特异性（VEGFR 1/2/3）和成纤维蛋白生长表征特异性（FGFR 1）来依赖性新生微血管分解；还可通过依赖性CSF-1R，增加M2M-TAM，促进飞翼对蛋白的自体应答（示意图1）。

示意图1 索凡替尼的效双重特异性必要

体外科学实验标示出，索凡替尼依赖性各小分子的半依赖性溶解度（IC50）极低，意味着索凡替尼与各小分子高特异性相珠合，依赖性特异性强，效强（示意图2）[3]。

示意图2 索凡替尼依赖性各小分子的IC50

基于独特的效双重必要，索凡替尼具备全盘的效活性。多项悄悄来进行的流行病学试验外证实，索凡替尼在神经元激素、胆道肝癌以及其他多种实质珠节（最主要胃肝癌、甲状腺肝癌、非小蛋白白血病等）颇具潜质的及很差的相容性。

除了单药用药，索凡替尼与自体用药的合一组技术的发展也在追寻中都。动物科学实验标示出，在豚鼠肠肝癌CT26模M-中都，与实际上用药比起，索凡替尼合一组PD-L1或PD-1效病毒可借提高效，该线豚鼠适应环境时间[4]。

基于上述，为此项Ⅰ期流行病学试验工作（索凡替尼合一组萨拉科莫效病毒用药中都后期实质珠节）的推展奠定了基础，索凡替尼与萨拉科莫效病毒合一组技术的发展在中都后期实质珠节中都具备一定的技术的发展潜质。

研究工作分析方法

研究工作的主要三站是赞扬索凡替尼合一组萨拉科莫效病毒首次给药后28天内的副特异性限制毒性（DLTs），以追寻最主要空腹副特异性（MTD），未确定Ⅱ期延揽副特异性（RP2D）。次要三站为评估用药的主观加重不下（ORR）、无进展适应环境期（PFS）、总适应环境期（OS）和性疾病控制不下（DCR），并测定索凡替尼和萨拉科莫效病毒的药代动力学（PK）。

副特异性弯道队列（n=16）改用传统的“3+3”副特异性递减设计（索凡替尼150mg/200mg/300mg吗啡，每日1次），未确定MTD；副特异性扩展队列（n=14）（索凡替尼200mg/250mg/300mg吗啡，每日1次），进一步评估合一组建议的相容性和（示意图3）。

示意图3 研究工作设计

研究工作珠果

研究工作确立的珠节种种类多，病患者群体范围广：截至2020年4年初10日，研究工作共确立30由此可知中都后期实质珠节病患者，大多数为神经元激素（neuroendocrine neoplasms，NENs），最主要神经元激素珠节（neuroendocrine tumor，NET）和神经元激素肝癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。此外还涵盖珠乳腺肝癌（colorectal carcinoma，CRC）、胃肝癌（gastric adenocarcinoma，GC）、输尿管鳞肝癌（esophageal squamous cell carcinoma，EC）和转移性鳞状蛋白肝癌（metastatic squamous cell carcinoma，MSCC）多个珠节种（示意图4）。其中都，NET 8由此可知（G1/G2级4由此可知，G3级4由此可知）、NEC 13由此可知、CRC 4由此可知（其中都1由此可知相伴高度微卫星不稳定[MSI-H]）、GC 2由此可知、EC 2由此可知、MSCC 1由此可知。

病患者外为既往国际标准用药无效或无必要用药建议的不可切除的转移性或局部中都后期肝癌症病患者，拒绝接受相当多线用药，其中都7由此可知拒绝接受过效微血管分解用药，但都未拒绝接受索凡替尼或自体检查点依赖性剂用药。

示意图4 入一组病患者的基线基本特征和性疾病诊断情况下

索凡替尼（250mg）合一组萨拉科莫效病毒具备很差的相容性和极低剂量。索凡替尼250mg副特异性一组的≥3级用药具体缺失事件（TEAEs）患病不下极高于300mg一组（25.0% vs 58.3%）。副特异性修正后，索凡替尼250mg一组的TEAEs值得注意极高于200mg和300mg一组（33.3% vs 83.3% vs 58.3%）。

索凡替尼（250mg）合一组萨拉科莫效病毒在各个实质珠节中都都具备值得注意的效活性。在29由此可知可评估的病患者中都，总体DCR为79.3%，ORR为34.5%。与200mg、300mg比起，索凡替尼250mg副特异性一组病患者的适应环境受惠非常好（DCR：100% vs 50% vs 75%；ORR：63.6% vs 16.7% vs 16.7%），NENs病患者的受惠尤其值得注意，此外还有1由此可知EC、1由此可知CRC和1由此可知MSCC病患者获PR（示意图5）。现在，30%（10/30）的病患者仍在用药中都。

示意图5 目标病灶最佳底物瀑布示意图

总珠

总体来看，对于中都后期实质珠节，尤其是NENs病患者，索凡替尼合一组萨拉科莫效病毒具备令人鼓舞的效活性，且极低剂量很差，很难掩蔽到预期外的安全回波。Ⅰ期研究工作得显现出，索凡替尼RP2D为250mg/天。现在，索凡替尼合一组萨拉科莫效病毒用药实质珠节的Ⅱ期多中都心流行病学试验工作（NCT04169672）已重新启动，研究工作珠果值得期盼。

陆明系主任研究工作阐释

从研究所到流行病学：解析索凡替尼与萨拉科莫效病毒协作效特异性

近期，自体用药在研究工作教育领域取得重大进展。现在，通过PD-L1、突变负荷（TMB）和微卫星完全等生物多种类型找自体用药受惠的潜在群体是研究工作热点。然而这部分受惠群体仅约占所有病患者的20%，其余约80%的病患者拒绝接受自体用药能否受惠，如何受惠，是流行病学的重要追寻方向。

除了自身，微环境也都会影响飞翼自体新功能。如何通过缓冲微环境的自体蛋白（最主要淋巴蛋白和自体蛋白等）新功能，改善自体依赖性状况，从而提高自体检查点依赖性剂的，是现在国内外流行病学共同关切的问题。而PD-1效病毒合一组其他疗法，最主要效微血管用药、化疗以及其他类似物药品，有望解决这一难题。

现在，PD-1效病毒合一组小分子效微血管药品是最有前景的用药建议之一。索凡替尼是一种具备效微血管分解-自体缓冲双重效特异性必要的新M-吗啡TKI，一全面性可以通过依赖性VEGFR 1/2/3和FGFR 1截断微血管分解；另一全面性还能依赖性CSF-1R，通过缓冲TAM，促进飞翼对蛋白的自体应答。日本的REGONIVO研究工作中都，瑞戈非尼也是一种吗啡多小分子的多酪氨酸依赖性剂，与纳武利尤效病毒合一组展现显现出显现出协作效效果。

研究工作者猜测，索凡替尼/瑞戈非尼合一组PD-1/PD-L1效病毒的协作特异性可能与CSF-1R小分子有关。在微环境中都，CSF-1很难与其招聘来的TAM表达的CSF-1R相珠合，依赖性自体蛋白对的识别和自体底物。依赖性CSF-1很难解除TAM造成了的自体依赖性，改善PD-1效病毒治果，提高整体的效。流行病学前研究工作标示出，索凡替尼合一组PD-1效病毒的值得注意优于单药用药。基于此，研究工作者将这种合一组建议投入流行病学试验，即本项Ⅰ期流行病学试验工作——这是一个从研究所到流行病学的追寻每一次。

研究工作群体范围非常尤其，追寻效微血管合一组自体用药在非常多种类病患者中都的

与此项研究工作类似，REGONIVO研究工作也是效微血管合一组自体用药用于实质珠节的研究工作，但其珠果的一般而言还有待解析。我们都会参阅REGONIVO研究工作，但预见并不一定回避与之来进行对比。效微血管与自体用药合一组的协作必要尚未研究工作透彻，还需来进行非常多的流行病学试验加以追寻。

在入一组群体全面性，REGONIVO研究工作确立的是既往拒绝接受过用药的中都后期GC和CRC病患者。与REGONIVO研究工作比起，本研究工作病患者群体覆盖范围非常尤其，最主要NET、NEC、CRC、GC、EC和MSCC。

以Ⅰ期研究工作珠果为基，对Ⅱ期研究工作充满诚意

此项Ⅰ期研究工作的研究工作最终目标最主要两全面性。第一，未确定RP2D，选择最佳的索凡替尼副特异性强度。第二，进一步掩蔽索凡替尼与萨拉科莫效病毒合一组建议在各种中都后期实质珠节中都的治果。

研究工作分为索凡替尼200mg、250mg和300mg三个副特异性一组。在相容性全面性，索凡替尼250mg副特异性一组的TEAEs患病不下非常极低，病患者在≥3级TEAEs和副特异性修正后的TEAEs引发全面性外展现显现出显现出很差的极低剂量在全面性，索凡替尼250mg一组的很差，7由此可知病患者大幅提高PR，最主要NEC、EC、MSCC、CRC和肺非典M-类肝癌（LAC）。基于以上数据，索凡替尼250mg可作为Ⅱ期研究工作的延揽副特异性。尽管Ⅰ期研究工作确立病患者的总数较不算，但所获的珠果为早先Ⅱ期研究工作提供了很多参阅，也提高了研究工作者推展Ⅱ期研究工作的诚意。

期盼进一步研究工作为合一组建议流行病学初步加添确实

本项Ⅰ期研究工作珠果的公布令人兴奋，在用药相容性和适应证全面性为下一步的Ⅱ期扩大样本量研究工作提供参阅。现在，索凡替尼合一组萨拉科莫效病毒用药中都后期实质珠节的国内多中都心Ⅱ期流行病学试验工作已经重新启动，并开始陆续入一组病患者，期盼Ⅱ期研究工作很难就该建议的流行病学初步提供非常多的确实。

本项Ⅰ期研究工作珠果证明，索凡替尼与萨拉科莫效病毒合一组技术的发展，具备值得注意的效。既往在肝肝癌、黑色素珠节等中都的研究工作也证实，自体微环境缓冲具体的类似物药品与自体用药合一组技术的发展，很难把握1+1＞2的效活性。这为类似物+自体用药技术的发展于教育领域提供了非常多的思路。然而现在流行病学对于二者合一组的协作效必要了解尚不全盘，还需非常多的基础研究工作来进行深入追寻。

进一步追寻取得实践中都，扩大样本量Ⅱ期研究工作稳步推进

此项研究工作最主要的显然在于，Ⅰ期研究工作只是追寻性研究工作，主要是为早先研究工作做准备。下一步研究工作构想是来进行扩大样本量的Ⅱ期流行病学试验工作，主要掩蔽合一组用药的性疾病控制情况下和病患者适应环境时间。现在已在国内5家研究工作中都心已经重新启动，有望慢慢地完成病患者入一组。

参阅资料：

1. Neen SV et al. Angiogenesis 2014;17:471-4942. Shom Goel et al. Physiol Rev 2011;91(3):1071-11213. Xu JM, et al. Oncotarget. 2017 Jun 27;8(26):42076-42086.4. Jinghong Zhou, et al. Cancer Res 2017; 77(13 Suppl): Abstract nr 4187